Tallinna Tehnikaülikoolis on erialane kompetents ja professionaalsed õppejõud – tagamaks koolituse kõrget taset, viivad kursuseid läbi oma ala spetsialistid nii TTÜst kui ka mujalt
Korallide uurimine teenib ravimiarendust
TTÜ biokeemikute artiklid võivad anda vihjeid paremate bronhiaalastma ravimite loomiseks.
Lipoksügenaasid (LOX) on laialt levinud nii looma- kui taimeriigis (täpsemalt on tegu polüküllastamata rasvhappe dioksügenaasidega). Lipoksügenaaside reaktsioonid võivad algatada erinevate signaalmolekulide (leukotrieenid, lipoksiinid, jasmoonhape jms) sünteesi või olla seotud nii struktuuriliste kui metaboolsete muutuste esile kutsumisega rakus. Nii on neil oluline roll mitme haiguse patogeneesis, nagu ateroskleroos, osteoporoos, vähkkasvajad ja bronhiaalastma. Neist viimase puhul on uue põlvkonna ravimid kas 5-LOX inhibiitorid või leukotrieenide retseptorite antagonistid, selgitab teadusteema juht, TTÜ biokeemia professor Nigulas Samel. Efektiivsemate ja ohutumate ravimite väljatöötamisel on väga oluline võimalikult täpselt tunda nende molekulide, mis on ravimi märklauaks, omadusi – struktuuri, funktsiooni ja regulatsiooni.
Hiljuti ilmus biokeemia tippajakirjades Biochemistry ja Journal of Biological Chemistry kaks TTÜ keemiainstituudi bioorgaanilise keemia õppetoolis valminud artiklit – vastavalt „11R-lipoksügenaasi aktivatsioon on täielikult Ca2+-sõltuv ning kontrollitud membraani fosfolipiidse koostise poolt“ (autorid Reet Järving, Aivar Lõokene, Reet Kurg, Liina Siimon, Ivar Järving ja Nigulas Samel) ning „Kaltsium-sõltuva 11R-lipoksügnaasi struktuur viitab Ca+2-regulatsiooni mehhanismile“ (autorid Priit Eek, Reet Järving, Ivar Järving, Nathaniel Gilbert, Marcia Newcomer ja Nigulas Samel). Mõlemad artiklid käsitlevad lipoksügenaaside aktivatsiooni, mis on indutseeritud kaltsiumiioonide poolt rakumembraanile sidumise kaudu.
Inimese 5-LOX uurimise muudab keeruliseks selle valgu äärmine ebastabiilsus. Siin tuli appi õnnelik juhus. Oma varasemates töödes õnnestus TTÜ teadlastel arktilisest korallist Gersemia fruticosa saada ainulaadse spetsiifilisusega 11-LOX. See on inimese 5-LOX-ile teatud määral struktuuriliselt lähedane ja sarnased on ka kaltsiumiioonide moduleeritud aktivatsioonimehhanismid. Peamisteks eelisteks on 11-LOX-il aga kõrge stabiilsus ja katalüütiline aktiivsus. Need omadused teevad sellest väga lootustandva mudelensüümi LOX-i katalüüsi spetsiifilisuse, aktivatsiooni ja regulatsiooni uuringuteks.
Ajakirjas Biochemistry ilmunud töö on esimene üksikasjalik ja süstemaatiline sidumiskineetika uuring, mis tõestab, et LOX-ide rakusisesel paiknemisel ja aktivatsioonil täidab määravat rolli membraani fosfolipiidne koostis. TTÜ teadlaste poolt välja pakutud LOX regulatsiooni universaalne mudel eristab ensüümi membraanile sidumisel kaht faasi: esmast lipiidispetsiifilist Ca2+ sõltumatut mitteproduktiivset ja sellele järgnevat Ca2+-sõltuvat aktiveeriva sidumise faasi.
Louisiana Ülikooli teadlastega koostöös kindlaks tehtud 11-LOX-i kristallstruktuurist aga selgus, et selle ensüümi aktiivtsenter (piirkond valgu molekulis, kus toimub rasvhappe sidumine ja katalüüs) on suletud ensüümi sisemusse, kuhu tõenäoliselt viib kahe suudmega T-kujuline kanal. Lisaks hakkas silma tugevalt konserveerunud sild ensüümi regulatoorse domeeni (joonisel oranž) ja katalüütilises domeenis (sinine) paikneva aktiivtsentri vahel. „Seetõttu püstitasime hüpoteesi, mille kohaselt kanduvad kaltsiumi sidumisel toimuvad konformatsiooni muutused regulatoorselt domeenilt üle katalüütilisele domeenile just antud silla kaudu. Nende muutuste tagajärjel avaneb aktiivtsentri suue ja ensüüm muutub aktiivseks,“ ütleb Journal of Biological Chemistry artikli esimene autor, doktorant Priit Eek.
Sameli sõnul annavad TTÜ teadlaste tööd olulise panuse LOX ensüümide regulatsiooni paremaks mõistmiseks ja annavad uusi ideid ravimiarendusse. Mereselgrootud, eriti korallid, tõotavad kujuneda aga olulisteks mudelorganismideks biomeditsiini alastes uuringutes, kuna neis on säilinud paljud inimesele olulised metaboolsed ja regulatoorsed rajad, mis bioloogide lemmikuks saanud mudelorganismides, nagu Drosophila ja C.elegans, on evolutsiooni käigus kaduma läinud.
Erik Aru
